Z pierwszą grupą misjonarzy przysłanych do Polski w listopadzie 1651 r. św. Wincenty a Paulo wiązał nadzieje podjęcia dzieła formacji w którymś z seminariów diecezjalnych. Reguły nadane Zgromadzeniu Księży Misjonarzy przez św. Wincentego a Paulo obok pracy nad własnym uświęceniem i głoszeniem Ewangelii ubogim stawiają jako trzeci cel dopomożenie duchowieństwu w nabywaniu wiedzy i cnót potrzebnych w stanie kapłańskim.

Do czasu I rozbioru Polski misjonarze przejęli zarząd niemal połowy seminariów duchownych Korony i Litwy: w 1772 r. na istniejących 38 seminariów – 18 prowadzili misjonarze. Wśród nich były dwa Seminaria Krakowie: Zamkowe – prowadzone od 1682 r. i Stradomskie – prowadzone od 1732 r. Okres rozbiorów przyczynił się do przeprowadzanych kasat domów Zgromadzenia i likwidacji seminariów. Ten okres przetrwało jedno seminarium prowadzone przez Księży Misjonarzy. Było to Seminarium Stradomskie w Krakowie.

Dopiero w 1901 r. ks. biskup Jan Puzyna, biskup krakowski, oddał jego zarząd w ręce księży diecezji krakowiej, umieszczając je w nowym budynku wzniesionym przy ul. Podzamcze. Wówczas w Domu Stradomskim umieszczono misjonarskie studia filozoficzno-teologiczne. Przełomowym momentem stało się mianowanie prefektem studiów w 1908 r. ks. Wilhelma Michalskiego, biblisty wykształconego na Wydziale Teologicznym Uniwersytetu Jagiellońskiego, a także dominikańskiej Szkole Biblijnej św. Szczepana w Jerozolimie. Z jego inicjatywy ks. Słomiński, jako Wizytator Prowincji Krakowskiej podjął starania w roku 1909, aby przyznać misjonarskiemu seminarium prawa uczelni państwowej.

Dnia 3 września 1909 r. za pośrednictwem Konsystorza Biskupiego w Krakowie Wizytator ks. Słomiński wniósł prośbę do Ministerstwa Wyznań i Oświaty we Wiedniu, o możliwość zorganizowania prywatnego studium teologicznego. W dniu 8 lipca 1910 r. Ministerstwo wydało reskrypt, mocą którego misjonarskie seminarium duchowne zostało przekształcone w Instytut Teologiczny z prawami państwowymi. Ministerstwo Wyznań i Oświaty zatwierdziło wszystkich dotychczasowych profesorów:

  • ks.Józefa Kryskę, pierwszego Rektora, profesora teologii dogmatycznej;
  • ks. Wilhelma Michalskiego, prefekta studiów i profesora Pisma św.;
  • ks. Franciszka Bączkowicza, profesora teologii moralnej i prawa kanonicznego;
  • ks. Jana Jaworkę, profesora Pisma św.;
  • ks. Jana Weissmanna, profesora teologii dogmatycznej;
  • ks. Jana Dihma, profesora teologii pastoralnej;
  • ks. Karola Michalskiego, profesora teologii dogmatycznej;
  • ks. Jana Rzymełkę, profesora historii Kościoła i spraw społecznych;
  • ks. Jana Sosnowskiego, profesora historii Kościoła;
  • ks. Jana Pawłowskiego, profesora filozofii scholastycznej;
  • ks. Marcelego Ślepickiego, profesora katechetyki, kanonika Kapituły krakowskiej.

Nowy rok akademicki 1910/1911 rozpoczęło 25 alumnów (13 na roku pierwszym, 12 na roku drugim).

Po odzyskaniu niepodległości przez Polskę również odrodzona Polska Prowincja Zgromadzenia Księży Misjonarzy podjęła starania o uznanie przez władze państwowe praw szkoły wyższej. Na pismo wniesione przez ks. Wizytatora Kaspra Słomińskiego dnia 19 lutego 1921 r. do Ministerstwa Wyznań Religijnych i Oświecenia Publicznego w Warszawie, po uzyskaniu aprobaty ówczesnego ministra Macieja Rataja – Naczelnik Państwa Józef Piłsudzki zatwierdził w 1922 r. prawa szkoły wyższej Instytutu Teologicznego; ponownie potwierdzono te prawa w 1929 r.

Prowadzenie uczelni wyższej zobowiązywało do troski o angażowanie do przeprowadzania wykładów odpowiednio przygotowanych specjalistów. Poza wymienionymi profesorami powstającego Instytutu należy wyliczyć następujących wykładowców:

  • ks. Konstanty Michalski, profesor filozofii, Rektor Uniwersytetu Jagiellońskiego; ks. Paweł Dylla, profesor historii Kościoła;
  • ks. Józef Baron, profesor prawa kanonicznego;
  • ks. Karol Rzychoń, profesor apologetyki i teologii dogmatycznej;
  • ks. Franciszek Willim, profesor Pisma św.;
  • ks. Hieronim Feicht, profesor wielu dyscyplin, bardziej znany jako muzykolog, ale również uczący teologii moralnej, patrologii, historii Kościoła, katechetyki;
  • ks. Marian Stark, profesor teologii moralnej;
  • ks. Wendellin Świerczek, profesor chorału gregoriańskiego;
  • ks. Stanisław Kalla, profesor patrologii;
  • ks. Franciszek Śmidoda, profesor historii Kościoła i patrologii;
  • ks. Władysław Stawinoga, profesor prawa kanonicznego, liturgii i rubryk;
  • ks. Wilhelm Szymbor, profesor homiletyki i teologii pastoralnej;
  • ks. Franciszek Bracha, profesor teologii dogmatycznej;
  • ks. Hugo Król, profesor misjologii;
  • ks. Norbert Kompalla, profesor teologii moralnej, prawa kanonicznego, historii Kościoła i patrologii;
  • ks. Aleksander Usowicz, prowadzący zajęcia w Instytucie od 1936 r., profesor wielu przedmiotów – przede wszystkim filozofii (+ 8 VI 2002);
  • ks. Ferdynand Machay, profesor nauk społecznych;
  • ks. Stanisław Mazanek, profesor katechetyki.

Po II wojnie światowej w 1945 r. Wizytator ks. Józef Kryska uzyskał ustne zapewnienie Ministra Oświaty Stanisława Skrzeszewskiego o uznaniu przez władze państwowe Polski Ludowej dotychczasowych praw Instytutu. Jednakże po wydaniu dekretu o organizacji nauki i szkolnictwa wyższego (28 października 1947 r.) nie potwierdzono tych praw, mimo czynionych starań.

Od 1973 r. Instytut Teologiczny Księży Misjonarzy rozpoczął współpracę naukową z Papieskim Wydziałem Teologicznym, a od 1981 z Wydziałem Teologicznym Papieskiej Akademii Teologicznej w Krakowie, a od 19 czerwca 2009 roku, kiedy Ojciec Święty Benedykt XVI pragnąc uhonorować pamięć swego umiłowanego Poprzednika Św.  Jana Pawła II podniósł Akademię do godności Uniwersytetu Papieskiego Jana Pawła II, dzięki czemu studenci Instytutu mogą zdobywać stopnie naukowe.